Program Interreg VI-A Italija-Slovenija se prizadeva za nadaljevanje ciljev, ki jih je prejšnje programsko obdobje 2014-2020 postavilo. Zaradi tega ostaja območje delovanja isto oz. zajema 19.841 km², na katerem živi približno 3 milijone prebivalcev.
Celotno območje obsega 10 statističnih regij (t.i. NUTS 3), 5 italijanskih – in sicer za Avtonomno deželo Furlanijo-Julijsko krajino nekdanje pokrajine Videm, Pordenone, Gorica in Trst; za deželo Veneto pokrajino Benetke; in 5 slovenskih statističnih regij - Primorsko-notranjska, Osrednjeslovenska, Gorenjska, Obalno-kraška in Goriška.
Na ravni NUTS 2 v Programu sodelujeta deželi Veneto in Furlanija-Julijska krajina na italijanski strani, na slovenski strani pa Vzhodna Slovenija in Zahodna Slovenija.
Območje sodelovanja zajema več modelov teritorialnega razvoja. Poseben primer je funkcionalno območje, razpeto med občinami Gorica (IT), Nova Gorica in Šempeter-Vrtojba (SLO), kjer od leta 2011 deluje Evropsko združenje za teritorialno sodelovanje (v nadaljevanju EZTS) in ki predstavlja napredno obliko teritorialnega sodelovanja na evropski ravni. Cilji EZTS so skupno upravljanje na zdravstvenem področju, pa tudi modernizacija in inovacije na področju okolja, infrastruktur, urbanega prevoza, logistike, energije in gospodarskega razvoja. Območje je strateškega pomena za program, saj naslov Evropske prestolnice kulture 2025 Nova Gorica - Gorica predstavlja gonilno silo razvoja.
Programsko območje je z geografskega vidika zelo raznoliko in zajema obalne predele, gorske verige, podeželska območja, mesta (Trst, Videm, Gorica, Nova Gorica, Ljubljana, Pordenone, Benetke, Koper-Izola-Piran in soseščine Kranj-Postojna) in lagune.
Zemljevid predstavlja programsko območje:
